As associações comumente relatadas entre APOE4 e risco de doenças em sociedades pós-industrializadas podem diferir das populações de subsistência devido à incompatibilidade ambiental (Trotter et al., 2010). Num ambiente onde as calorias são limitadas e o sistema imunitário inato já está preparado para múltiplos agentes patogénicos, o benefício de ter um alelo APOE4 – que facilita a regulação positiva dos lípidos (suficientes para montar respostas imunitárias) e regula negativamente a função imunitária inata – pode ser amplificado. Tal fenótipo poderia ser benéfico, especialmente se a função imunológica regulada negativamente não comprometesse as respostas às ameaças imunológicas. Além disso, num tal ambiente, este fenótipo pode ser energeticamente conservador, mantendo recursos para alimentar outros sistemas, como o funcionamento cognitivo (Trumble e Finch, 2019).

• Como tal, uma elevada dependência dos neurónios na incorporação de ácidos gordos em gotículas lipídicas poderia justificar o efeito dominante da APOE4 nos níveis de DAG versus outros lípidos.
• Os neurônios foram então colhidos e os lipídios foram extraídos usando o protocolo de extração MTBE/metanol descrito acima.
• Estudos anteriores que tentaram descobrir a base genética da hipercolesterolemia incluíram pessoas clinicamente diagnosticadas ou encaminhadas para clínicas lipídicas devido aos seus níveis elevados ou anormais de gordura no sangue.
• Na microglia primária, o acúmulo de colesterol intracelular induzido pela carga mediada por MβCD ou pela doença de Niemann-Pick, inibição do tipo C1 (NPC1) (bloqueando assim a exportação de colesterol do lisossoma) também aumenta o Aβ intracelular.
• Acrescentamos uma frase à introdução (seção 1.1) e pretendemos destacar melhor esse ponto ao longo do artigo.

Embora sejam necessários mais estudos para identificar o colesterol plasmático como fator causal, é importante compreender a relação dinâmica entre o colesterol cerebral e o colesterol plasmático em termos da patogênese da DA. Além desses tipos de células, a BBB, que é composta por vários tipos de células, incluindo pericitos e células endoteliais, também demonstrou ser influenciada pela ApoE4. Vários estudos sugerem que a ApoE4 leva ao vazamento da BHE através da degeneração de pericitos e da ruptura da integridade das junções estreitas (Casey et al., 2015; Nishitsuji et al., 2011), o que leva ao acúmulo de proteínas séricas no cérebro (Bell et al., 2012). Também é possível que o aumento do colesterol no cérebro ou no plasma pela ApoE4 afete a integridade da BHE e possa levar a vazamentos (Jiang et al., 2012; Kalayci et al., 2009).

Ratos

O estudo é de amplo interesse com um conjunto de dados perspicaz; o escopo do projeto é claro, enfatizando o conjunto de conclusões com suporte adequado. Diagrama de Venn gerado a partir de espécies lipídicas significativamente alteradas na CE em camundongos de substituição direcionados APOE4/4 e APOE3/4 versus camundongos APOE3/3 (linha superior) e em neurônios corticais WT tratados com APOE4/4 versus APOE3/3 ACM (linha inferior) . Eles receberam uma dose muito baixa de terapia genética – um teste de segurança no qual o tratamento foi aprovado.

• A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma condição hereditária que resulta em níveis elevados de LDL e colesterol total.
• Além disso, observamos uma diminuição específica de neurônios em múltiplas espécies lipídicas de PCe, que também é observada no córtex pré-frontal [45] e no hipocampo ventral [44] de roedores expostos ao estresse crônico, um conhecido fator de risco para DA [90].
• Níveis mais elevados de colesterol nos neurônios também provavelmente refletem a diminuição da secreção, que se acumula em compartimentos subcelulares distintos, como os lisossomos (75, 76).

Mas os resultados preliminares, anunciados na sexta-feira durante a conferência Clinical Trials on Alzheimer’s Disease, mostraram que proteínas do gene adicionado apareceram no fluido espinhal dos pacientes e que os níveis no cérebro de dois marcadores da doença de Alzheimer, tau e amilóide, caíram. Embora a síntese de colesterol nos neurônios seja menor do que nos astrócitos, particularmente em adultos (Nieweg et al., 2009; Pfrieger e Ungerer, 2011), alterações dependentes da isoforma da ApoE no metabolismo do colesterol nos neurônios também podem ser conduzidas de maneira autônoma pelas células. Por exemplo, o efluxo de colesterol prejudicado nos neurônios ApoE4 poderia contribuir para o seu acúmulo intracelular, levando à patologia relacionada à DA, como observado em camundongos com efluxo de colesterol dependente de colesterol 24-hidroxilase suprimido em neurônios do hipocampo (Djelti et al., 2015). Também é importante investigar se os neurônios ApoE4 alteraram a expressão e/ou função dos receptores ApoE, como aqueles pertencentes à família de receptores de lipoproteínas de baixa densidade, que podem afetar diretamente a captação de colesterol extracelular, bem como a depuração de Aβ (Holtzman et al. ., 2012). As lipoproteínas são responsáveis ​​por empacotar o colesterol e outras gorduras e transportá-los pela corrente sanguínea. Manter níveis normais de colesterol é essencial para a prevenção de doenças que afetam o coração e os vasos sanguíneos (doenças cardiovasculares), incluindo ataque cardíaco e acidente vascular cerebral. Os pesquisadores estudaram 1.682 pessoas do sudeste de Minnesota com hipercolesterolemia primária, incluindo aquelas com hipercolesterolemia familiar.

Outros Nomes Para Este Gene

Quando o nível de colesterol intracelular está alto, a transcrição mediada pelo receptor X do fígado / receptor X retinóide (LXR / RXR) para proteínas de transporte de colesterol é aumentada e o efluxo do complexo lipoproteico é facilitado (Fig. 1). O acúmulo de colesterol nos astrócitos ApoE4 pode não ser devido, apenas, ao efluxo prejudicado resultante da redução dos níveis de ApoE. A análise do transcriptoma em astrócitos derivados de hiPSC sugere que a expressão de genes envolvidos no metabolismo lipídico está desregulada em astrócitos ApoE4, com aumento nos níveis de expressão de genes relacionados à biossíntese do colesterol.



Os resultados do estudo podem ajudar os investigadores a desenvolver formas de bloquear a atividade da APOE ɛ4 para reduzir o risco de DA em pessoas que têm esta variante genética. A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma condição hereditária que resulta em níveis elevados de LDL e colesterol total. Os genes de produção de colesterol foram excessivamente expressos e os genes de transporte de colesterol desregulados em células cerebrais chamadas oligodendrócitos com o gene APOE4. Eles produzem e mantêm uma substância gordurosa chamada mielina, que envolve e isola longas fibras nervosas. Um dos fatores de risco genético mais significativos para o desenvolvimento da doença de Alzheimer é um gene chamado APOE4, que é transportado por quase metade de todos os pacientes com Alzheimer. Um novo estudo do MIT mostra que este gene tem efeitos generalizados na capacidade das células cerebrais de metabolizar lípidos e responder ao stress.

O Gene APOE4 Afeta O Colesterol?

Quase 95 milhões de adultos nos EUA têm níveis elevados de colesterol, com apenas metade em tratamento para redução de lipídios.

• O elevado número de testes estatísticos deve-se aos objetivos amplos do artigo, que são de natureza descritiva e orientada por hipóteses.
• A posse do alelo ε4 da apolipoproteína E (APOE) é o principal fator de risco genético para a doença de Alzheimer (DA) de início tardio.
• Não foram encontradas associações entre o alelo APOE ε3 ou APOE ε2 e características relacionadas ao colesterol na população atual.
• Também observamos um efeito do APOE4 ACM no aumento de PA e na diminuição dos níveis de PC e PCe nos neurônios tratados com ACM (Fig. 3).

As infecções parasitárias são um problema comum nas suas comunidades, mas as taxas de obesidade são muito baixas. García et al. descobriram que as pessoas Tsimane com pelo menos uma cópia do APOE4 têm níveis mais baixos de inflamação e níveis mais elevados de colesterol do que aquelas que têm duas cópias da versão APOE3 do gene. Pessoas muito magras com APOE4 tinham níveis especialmente elevados do chamado colesterol “ruim” de lipoproteína de baixa densidade (LDL) em comparação com pessoas com apenas APOE3. Sentimos que a distinção é importante e é algo central para a nossa hipótese sobre como os custos e benefícios da APOE são calibrados dependendo das condições ambientais. Acrescentamos uma frase à introdução (seção 1.1) e pretendemos destacar melhor esse ponto ao longo do artigo. Apenas como observação, a importância da diversidade de patógenos na moderação dos efeitos das variantes da APOE nas respostas metabólicas e imunológicas é do ponto de vista teórico e no nível da população; não testamos os efeitos de diferentes patógenos neste estudo.

Dados Estendidos Fig 10 Tratamento Com (2-hidroxipropil)-beta-ciclodextrina Em Camundongos Knock-in Para APOE4

A frequência alélica de APOE4 relatada aqui é semelhante ao que foi previamente documentado entre outras populações sul-americanas e ameríndias, que varia de 5% a 30% e varia amplamente por região e nível de mistura genética (Corbo e Scacchi, 1999; Gayà- Vidal et al., 2012). A distribuição de variantes alélicas da APOE em populações ao redor do mundo é provavelmente devida a um mosaico de fatores, desde a deriva genética, à pleiotropia antagônica, até diferenças potenciais relacionadas aos custos e benefícios ambientalmente dependentes de variantes funcionalmente distintas. Embora vários grupos tenham abordado as alterações lipídicas relacionadas à isoforma da APOE no plasma e no soro [24, 25], relativamente poucos estudos relataram o uso da análise lipidômica para investigar as alterações lipídicas que ocorrem especificamente no cérebro [26,27,28,29 ,30,31]. Os resultados desses estudos incluem observações de que a expressão de APOE4 aumentou os níveis de triacilglicerol (TAG) e diminuiu os níveis de lisofosfatidilcolina (LPC), fosfatidilserina (PS), colesterol e 14-desmetilanosterol (um derivado do colesterol) nos cérebros dos alvos da APOE. Além disso, os camundongos APOE4 foram mais sensíveis às alterações lipídicas causadas por uma dieta rica em gordura e/ou colesterol, mostrando principalmente níveis aumentados de ésteres de colesterol no cérebro [28]. Em humanos, uma análise lipídica post-mortem do lóbulo parietal inferior de pacientes com DA mostrou que os portadores de APOE4 apresentavam níveis diminuídos de glicerofosfolipídios, principalmente de ácido fosfatídico (PA) [29]. O colesterol ligado às lipoproteínas do plasma circulante é impedido de entrar no cérebro devido à presença da barreira hematoencefálica (BHE), e os astrócitos, que representam até 40% de todas as células cerebrais em humanos, são os principais responsáveis ​​pela produção de colesterol.

• No entanto, a ApoE4 é um dos fatores de risco mais fortes para a DA, com uma prevalência de cerca de 14% (Liu et al., 2013; Strittmatter et al., 1993).
• A análise genética mostrou que dois SNPs do gene ApoE rs7412 e rs produziram três alelos E2/E3/E4 e seis genótipos.
• Além disso, num tal ambiente, este fenótipo pode ser energeticamente conservador, mantendo recursos para alimentar outros sistemas, como o funcionamento cognitivo (Trumble e Finch, 2019).
• Os investigadores levantam a hipótese de que a região do ADN que rodeia o APOE ɛ4, que difere entre pessoas com ascendência europeia e pessoas com ascendência africana, possui informações importantes, como elementos reguladores, que controlam a quantidade de APOE produzida.
• Embora vários grupos tenham abordado as alterações lipídicas relacionadas à isoforma da APOE no plasma e no soro [24, 25], relativamente poucos estudos relataram o uso da análise lipidômica para investigar as alterações lipídicas que ocorrem especificamente no cérebro [26,27,28,29 ,30,31].
• Neste estudo, exploramos a relação entre o polimorfismo do gene ApoE e o efeito das estatinas no metabolismo lipídico, a fim de fornecer mais informações sobre o efeito clínico das estatinas no tratamento da dislipidemia.

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